作者：转化医学平台
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作者 小白
审校 VIP说
恶性肿瘤患者多伴有免疫力下降，加之放化疗及手术等创伤性操作的影响，常伴有感染，在临床使用广谱抗生素治疗非常普遍。而抗生素的使用可能会影响免疫检查点抑制剂(ICI)的疗效，在多个回顾性研究中得到了验证。
01 抗生素影响ICIs疗效的肠道微生物原理
肠道微生物群具有调节免疫检查点抑制剂(ICI)的抗肿瘤作用，2018年Bertrand Routy等发表在SCIENCE(IF：41.034)的文章《Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors》阐述了部分肠道菌群的丰富度能够促进以PD-1/PD-L1及CTLA-4为代表的免疫检查点抑制剂的抗肿瘤作用。
研究团队对32份NSCLC患者的粪便标本(R：NR=1：1)进行培养分析，发现具有免疫治疗客观反应(R)的患者粪便中共生菌群的丰富度要高于无客观反应(NR)患者。共生菌具有正向调节免疫的功能，包括双歧杆菌、阿克曼菌和瘤胃球菌在内的共生菌的特定亚型已经被证明与晚期癌症患者对ICI治疗敏感性的改变有关。
研究团队又比较了抗生素对PD-1单抗或联合CTLA-4单抗治疗MCA-205肉瘤和RET黑色素瘤小鼠的治疗效果。小鼠在无特定病原体(SPF)的条件下饲养，用广谱联合抗生素(氨苄青霉素+粘菌素+链霉素)治疗14天或不治疗。发现抗生素治疗显著降低了PD-1单抗单独或联合CTLA-4单抗治疗小鼠的抗肿瘤效果和生存时间。
02 抗生素使用窗口期对ICI疗效的影响
抗生素的使用对ICI临床疗效的负面影响在很多文章中都有提及，但抗生素使用的窗口期对疗效的具体影响并未关注。L. Derosa等在Annals of Oncology杂志(IF：14.19)上对此进行了阐述。
研究团队对接受免疫治疗的121名RCC和239名NSCLC患者进行了回顾性分析，他们分别有16例和48例患者接受了抗生素治疗。分析了两个抗生素治疗窗口，在开始PD-1/PD-L1治疗前的30天和60天内口服或注射抗生素,称为抗生素-30和抗生素-60。
首先，使用抗生素-30的患者无论是在客观反应、PFS还是OS上都较未使用抗生素的患者更差。但在NSCLC中，抗生素-60组在客观反应和PFS上与未使用抗生素组无较大差异，但OS仍低于未使用抗生素组。这可能和停用抗生素一段时间后肠道微生物菌群得到部分恢复有关。抗生素-60和抗生素-30的亚组分析显示，抗生素-60组对疗效的影响是更弱的。
而2020年发表在The Oncologist(IF:5.252)的另一项回顾性研究纳入291例(黑色素瘤179例，NSCL64例，RCC48例)接受ICI治疗的晚期癌症患者，其中92名患者(32%)接受了抗生素治疗(时间界定为ICI治疗前2周及治疗后6周)。分析发现不使用抗生素的患者mPFS和mOS 最长，而接受单疗程抗生素治疗患者的mOS和mPFS优于接受多疗程抗生素治疗的患者。
接下来，我们再进行细分，观察ICI治疗前使用和治疗过程中使用抗生素分别对疗效的影响是否具有差异性?
David J.Pinato博士在JAMA Oncology（IF：22.416）发表文章进行了阐述了。
这是一项真实世界研究，共纳入196例接受PD-1/PD-L1作为一线治疗的晚期癌症患者。其中非小细胞肺癌119，黑色素瘤38例，其他瘤种39例。
调查了ICI治疗前30天使用抗生素(p抗生素)和ICI治疗过程中使用抗生素(c抗生素)是否与总生存期及ICI治疗的反应相关。结果显示，p抗生素组呈现出更差的OS和疗效客观反应。值得注意的是，此项研究中c抗生素的使用与ICI治疗的效果及生存率无关。
03 总结
抗生素的使用总体上影响了ICI治疗的疗效；
在ICI治疗前60天使用抗生素对ICI疗效的影响是弱于ICI治疗前30天内使用抗生素的，原因可能是抗生素的使用改变了微生物群的组成，停用抗生素1-3个月才逐渐恢复；
多疗程或长期使用抗生素相较于短期使用抗生素，对ICI治疗疗效的影响更大；
在ICI治疗前使用抗生素影响患者的生存获益，但在ICI治疗期间使用抗生素似乎对ICI治疗的疗效和生存获益无影响(需进一步论证)。
以上研究所获得的结论受限于样本量小，基线情况存在差异，治疗方案不同等客观因素的影响，期待未来有更大样本量研究来进行验证。
抗生素确实很可能通过影响肠道菌群影响ICI治疗效果。但是，一旦患者出现了明确地细菌感染，抗生素必须要用。
使用益生菌是否能提高疗效？目前并没有严格的临床证据证明，但并不反对使用。
参考文献
1. Bertrand Routy,et al.Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors. Science 359, 91–97 (2018) 5 January 2018
2. L. Derosa,et al. Negative association of antibiotics on clinical activity of immune checkpoint inhibitors in patients with advanced renal cell and non-small-cell lung cancer. Annals of Oncology 29: 1437–1444, 2018
3. Nadina Tinsley,et,al. Cumulative Antibiotic Use Significantly Decreases Efficacy of Checkpoint Inhibitors in Patients with Advanced Cancer. The Oncologist 2019;24:1–9
4. David J. Pinato,et al. Association of Prior Antibiotic Treatment With Survival and Response to Immune Checkpoint Inhibitor Therapy in Patients With Cancer. JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2019.2785
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