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流速和血管构造对伽玛刀治疗后的脑动静脉畸形

2020-11-05 来源：未知编辑：：ldh 阅读次

张南大夫

《Acta Neurochirurgica (Wien)》杂志2020年4月26日在线发表意大利米兰Vita-Salute University的Panni P , Gallotti AL , Gigliotti CR ,等撰写的《流速和血管构造对伽玛刀放射外科治疗后的脑动静脉畸形的结果的影响:血流动力学和形态学在闭塞中的作用。Impact of flow and angioarchitecture on brain arteriovenous malformation outcome after gamma knife radiosurgery: the role of hemodynamics and morphology in obliteration.》（doi: 10.1007/s00701-020-04351-4. ）。

【背景】

很少有研究评估脑动静脉畸形(bAVMs)血管构造与伽玛刀立体定向放射外科(GKSR)反应之间的关系。

为了治疗脑动静脉畸形(bAVMs)[8]，已经开发出几种治疗方法。在已提出的治疗方法中，伽玛刀放射外科（GKRS）的出现是由于与开颅手术或血管内治疗相比，其相对较高的闭塞率和较低的并发症比例。GKRS治疗的缺点是治疗到闭塞的时间间隔以及出血性风险，而在闭塞时间间隔期间出血性风险与自然史的相比无显著性差异。血管构造，包括易损的局灶（vulnerable foci）和畸形本身的血流动力学（hemodynamics of the malformation itself），在预测bAVMs行为方面起着关键作用，特别是在与出血风险的关系方面已得到广泛的研究。很少有研究评估GKRS治疗后bAVM闭塞的血管构造预测因子。在血管构造变量(主要是流速和替代变量)的精确定义、治疗设备(如LINAC或伽玛刀)、以前的治疗和结果等方面存在差异。本研究的目的旨在前瞻性收集经GKRS治疗的bAVM队列中确定独立可靠的GKRS治疗后闭塞的血管构造预测因子。

【方法】

我们研究了一组前瞻性登记的单中心的经GKSR治疗的bAVMs患者，以确定闭塞的独立预测因子，并特别关注血管构造的变量。本研究只包括年龄大于18岁的患者，他们接受了基线数字减影血管造影(DSA)和至少36个月的临床放射影像学随访。

本研究的主要目的旨在确定放射外科治疗后bAVM闭塞的血管建造学特征。纳入只有在伽玛刀治疗前采集到立体定向DSA评估的和第一次伽玛刀放射外科治疗(GKRS)治疗后进行了至少36个月的有效的神经系统和影像学(DSA或MRI)随访的患者。排除了体积分期放射外科治疗的患者以及(1-18岁)儿童患者。既往的治疗(手术或血管内)不被认为是本研究的排除标准。对于每例bAVM，都记录了临床基线、人口统计学、修改的Pollock-Flickinger评分和Spetzler-Martin量表。

我们治疗策略的细节已经在以前描述过。简单地说，在2007年之前一直使用Elekta 公司的C型Leksell伽玛刀，后来被Perfexion型Elekta 公司的Leksell伽玛刀所取代。治疗计划使用GammaPlan系统版本10.1.1生成。患者在GKRS治疗前进行立体定向容积MRI、T2加权MRI和脑部DSA检查，然后传送到计划工作站进行优化治疗。治疗计划由神经外科医生、放射肿瘤科医生和医用物理师共同制定。治疗计划变量已被记录，并可用于本研究中所纳入的每例患者。中位靶体积为2.9 cc(范围为0.08 - 23.5 cc)，平均覆盖率为99%(范围为87 - 100%)，平均边缘剂量为24 Gy(范围为15 - 26 Gy)。平均使用10个等中心点(范围1-34)，V12平均值为7.3 cc(范围0.15-59.7 cc)和V10的平均值为9.6 cc(范围0.26-73 cc)。

血管构造（Angioarchitectural）特点作为治疗方案的一部分,GKRS治疗之前,所有患者接受立体定向DSA(飞利浦Allura FD 20/20)，头4秒采用每秒2帧的图像帧率，随后是每秒1帧图像采集其余部分,并根据注入血管(例如,颈内动脉ICA或椎动脉)，注射者使用固定的容量和压力指数控制对比剂注入率。所有诊断检查都由同一位神经介入医师(CR、FS、FS和PP)在同一台血管造影设备上进行。我们不会对bAVM动脉进行超选择性微导管插入进行放射外科治疗计划。研究的血管构造学变量已被记录并分类如下。

畸形血管巢

bAVM畸形血管 Nidus已根据基于横断面成像的原始辐射计划确定的体积进行了评估。根据Spetzler-Martin分级定义位置(深部或表浅)和重要功能区(是或否)。根据先前Yasargil和Valavanis提出的定义，畸形血管巢的类型被定义为致密型或弥散型。

动脉部分

供血动脉增粗分为:（1）与对侧血管相比，供血动脉尺寸相同或略显著，无增粗或轻度增粗；（2）供血动脉至少比对侧血管增粗1.5倍。此外，根据先前的定义，供血动脉分为表浅位置和深部位置。

静脉部分

记录引流静脉数目(一支或多支)、深部或浅表静脉系统受累、有无静脉曲张（venous varix）/静脉出口扩张(cesand dilation of venous outlet)的情况。特别是(1)当与对侧静脉相比，引流静脉尺寸相同或仅略显著时，无或轻度扩张；(2)引流静脉扩张至少是对侧静脉的1.5倍。在AVM 畸形血管巢中存在一个混杂的瘘点（a fistulous point intermingled within）被记录为一个变量。

血流流速

通过确定第一次测得的畸形血管巢和第一次显示静脉之间的DSA帧数来估计动静脉通过时间（arteriovenous transit time）等血流模式。高流速被定义为引流静脉与bAVM或供血动脉出现同一帧图像。若显示的畸形血管巢与引流静脉之间存在1帧的差异，则定义为中度流速。当畸形血管巢显影后，>2帧可见静脉引流时，定义为低流速。在验证了血流模式与bAVM闭塞的相关关系后，为了增加我们的结果的再现性和实际应用，我们进一步将动静脉通过时间分为高流速(与之前相同)和非高流速(中等、低)两类。

随访

前2年每6个月对每位患者进行神经系统检查和MRI检查，然后每年进行一次。所有患者在至少3年随访后或MRI提示完全或接近完全的bAVM闭塞后立即行DSA检查。畸形血管巢闭塞定义为:DSA或（患者拒绝血管造影的情况下）MRI上未见畸形血管巢残留则为完全性闭塞；当DSA或MRI随访发现原始畸形血管巢体积缩小90%以上时，为接近完全闭塞；当体积减少超过原来畸形血管巢体积的75%时为次全性闭塞；当缩小幅度限制在原始畸形血管巢体积的50%或更小时，为部分性缩小。在每次随访时更新并发症发生率。在每次门诊就诊时记录先前的抗癫痫药物(AED)方案的修改。随访DSA由未参与原治疗计划的至少10年经验的神经介入放射科医生进行，并与之前的GKRS作比较，以验证治疗的bAVM中的最终变化。

【结果】

共收集191例患者资料。平均随访80个月(范围37-173)，首次GKSR治疗后的总闭塞率为66%。平均剂量高于22 Gy (P =0.019, OR = 2.39, 95% CI 1.15-4.97)，流速分为高流速组和非高流速组(P<0.001, OR = 0.23, 95% CI 0.11-0.51)被认为是闭塞的独立预测因子。血流替代血管构造特征（Flow-surrogate angioarchitectural features）没有出现成为独立的结果预测因子。

在2004年至2014年间，254例患者接受GKRS治疗bAVMs和的治疗，并被前瞻性纳入我们的特设（ad hoc）数据库。2016年，对每个病例进行回顾性分析。共有191例患者(53%女性，平均年龄40岁，年龄范围18-79岁)，随访至少36个月。研究人群的人口统计资料及结果见表1。共有86例(45%)患者因出血表现而引起我们的注意，其中39%的患者曾在其他地方接受过治疗(29%的患者行血管内栓塞术，10%的患者行手术)。平均随访81个月(范围37-173)，126例患者(66%)在首次GKRS治疗后完全消除。在65例未闭塞患者中，有38%的患者(25例)接近完全闭塞(90%或以上的原始体积)，13%的患者次全闭塞(75%或以上)，其余(27例)42%患者部分闭塞。表2显示了研究人群的bAVM特点。多变量二元logistic回归分析显示，平均边缘剂量高于22 Gy (P = 0.019, OR = 2.39, 95% C.I. 1.15 -4.97)和高流速(P <0.001, OR = 0.23, 95% C.I. 0.11-0.51)分别作为成功和不成功闭塞的独立预测因子。表3为对结果相关预测因素的单变量和多变量logistic回归分析的结果。图1显示了两种独立预测因子对研究队列的闭塞率影响的对数曲线。血管构造学变量经进一步筛选，以检测高流速代替物。存在直接的动静脉瘘(P = 0.001)、深静脉引流(P = 0.001)、多根静脉流出(P = 0.008)、供血动脉扩张(P = 0.002)、静脉扩张(P<0.001）；在单变量logistic回归分析中，与高流速显著相关，见表4。但在多变量分析中，没有一项是独立的结果预测因子。平均照射剂量和随访时间在以高流速和非高流速为特征的人群之间无统计学差异(数据未显示)。补充数字内容中的表1显示了敏感性分析的结果:在长期随访中对获得GKRS治疗前、后DSA的人群进行单因素和多因素分析，证实流速是放射外科治疗后bAVM闭塞的独立预测因素(P <0.001，OR= 0.16,95% C.I. 0.056-0.44)。整体人群与GKRS治疗前、后获得DSA的人群之间无统计学差异(补充数字内容见表2)。GKRS治疗前接受血管内治疗的人群与未接受血管内治疗的人群在闭塞预测因素和基线特征方面没有显著的统计学差异(表3和表4为补充的数字内容)。

【讨论】

本研究的主要结果认为流速(P<0.001，OR= 0.23,95% C.I. 0.11-0.51)与处方剂量(P = .019，OR= 2.39，95% C.I. 1.15 - -4.97)是GKRS治疗的闭塞的强有力的和独立的预测因素。上述结果进入了一个有争议的领域。不同的患者数目,既往治疗的数目和形式和对血管构造变化的精确定义导致在文献中的不同的结果(表5)。Meder等人在1997年,报告基于LINAC的放射外科治疗结果,发现单变量分析中非血管丛（non-plexiform） /瘘管样的畸形血管巢与闭塞率降低相关。在Chang等人和Pollock等人的研究中发现，降低的闭塞率和引流静脉的数目之间存在联系。此外，尽管弥漫性畸形血管巢的准确定义及其与畸形血管巢周围血管生成的关系在报道的研究中并没有得到统一应用，但有几组报道畸形血管巢形态可预测闭塞。供血动脉扩张也是如此（The same goes for arterial feeder dilation）。流速已被报道为一个独立的预后预测因子，而Paul等未发现流速对bAVM闭塞有预测作用。此外，它的定义在不同的评估其作为潜在结果预测因子的研究中存在差异。Chang等人，根据是否存在供血动脉增粗或狭窄、扩张、引流静脉扭折或折叠、存在侧支静脉或与血流相关的供血动脉或畸形血管巢内动脉瘤等形态学表现对其进行定义。Fukuoka等根据在同一血管造影阶段同时出现引流和畸形浒关巢来定义。后来Taeshineetanakul等人采用了更详细的流速量化方法。两项研究都发现，高流速可以独立预测闭塞率的降低。Taeshineetanakul等人发现动脉扩张和畸形血管巢周围的血管生成是独立预测预后的因子。Paul等人的论文涉及大量患者，随访时间较长，但并没有证明血流速度是一个独立的预后预测因子。如作者所述，这可能是由于血流数据收集高度碎片化的血管造影协议不一致的结果。作者将通过时间分为8类，范围从<0.35秒到1.5-2秒，并发现流速与BAVM体积的预测关系，即高流速bAVM的闭塞率降低。有意思的是，根据我们的研究结果，如果在一侧，供血动脉扩张，引流静脉的数量和位置，以及存在瘘点与高流速显著相关；另一方面，它们都不能独立地预测闭塞。此外，我们没有发现高流速和非高流速bAVM在随访、应用的平均剂量和体积方面有任何显著性差异，因此限制了单中心研究固有的潜在人群偏差。在以关注流速作为一个独立的结果预测因子的研究中，我们的研究报告右最长的平均随访时间和最大的治疗患者的数目。根据我们的研究结果，血流动力学可以作为一个简单的参数来预测bAVM的闭塞。

流速在预测闭塞率中的重要性引起了人们对bAVM多模式管理的质疑。高流速动静脉瘘的栓塞治疗已被Yuki等人报道为伽玛刀前的一种治疗方式。然而，其并发症的发生率是不可忽视的，因为作者报告的死亡率为2.5%，并发症发生率为4.1%，这与以前报道的数据(长期并发症发生率范围为2-20%)相一致。Abla等人首先报道了源自伽玛刀的AVM“降级(downgrading)”，随后再手术的理念。我们偶尔会被伽玛刀放射外科治疗后,(例如,图2),形态复杂的bAVM,有高流量的瘘管的区域逐步缩小的血管造影结果所冲击(stuck)。这让我们能在一个相对容易的情况下，对剩下的高分流进行选择性血管内阻塞，而不是要处理更为复杂的“未治疗过”的畸形血管巢的形态。另一个有意思的选择是根据血管构造特征修改治疗计划，特别是剂量管理。这个想法并不新鲜，其他人和我们的团队在各种情况下都报道过这个想法。从理论上讲，可以给BAVM的瘘管部分照射较高的剂量，以增加闭塞的机会。上述两个理论解决方案均应该在一个专门的临床试验或前瞻性多中心注册的背景下进行评估。

【结论】

血流速度似乎与预测GKSR治疗后的结果相关，高流速AVM闭塞率较低。当进行放射外科治疗bAVM计划时，应考虑血流速度的作用，并可将血流速度添加到GKRS结果预测量表中所使用的其他参数中。

在目前的研究中，我们指出流速与处方剂量一起成为GKRS治疗后闭塞的一个强有力的独立预测因子。高流速AVMs的闭塞率明显较低。与高流速密切相关的特征，如供血动脉扩张、引流静脉的数目和位置，以及存在瘘点（fistula points），并不能独立预测闭塞。因此，血流动力学可以作为预测bAVM闭塞率的简单参数。此外，我们没有发现高流速与非高流速bAVM在随访、应用的平均剂量和体积方面有任何显著差异，因此限制了单中心研究固有的潜在人群偏倚。此外，本研究还报道了以血流速率为独立预后预测指标的研究中，平均随访时间最长、接受治疗的患者数目最多的研究。

图1 Logit曲线显示接受治疗的人群的闭塞比例和两个独立的结果预测因子:照射剂量和流速之间的关系。

图2. a-b. 44岁女性患者出现癫痫发作左侧颈动脉注射显示一个大的中央型bAVM。c.伽玛刀放射外科治疗(GKRS)体积分期治疗计划的快照(2012年12月- 2013年9月)。d-e左颈内动脉注射显示经GKRS治疗的明显有瘘管残余的中央型AVM(2016年10月)。f-g.注射Onyx后残余的供血动脉的选择性微导管的详细信息。h-i左侧颈内动脉注射显示AVM完全闭塞。